Den 3. marts1947 fødes Archibald Isaac Ferguson i New Jersey. Fra denne dag forgrenes fortællingen om Archibald i fire forskellige retninger. Fire drenge, som egentlig er den samme dreng, vokser op og lever parallelle, men helt forskellige liv. For hvilke valg og tilfældigheder afgør, hvilken retning ens liv tager?

4321 tager læseren med fra den søvnige forstad til det myldrende Manhattan og kunstnernes Paris. Fra sportsdrømme til forfatterambitioner. Fra 50'ernes tro på fremtiden til 60'ernes Kennedy-mord, Vietnamkrig, borgerrettighedsbevægelse og en hel generations knuste drømme.

4321 er en storslået roman om en ung mand, der bliver voksen i et Amerika i forandring.